درمان زگیل تناسلی
زمینه و هدف
Wartیا زگیل ضایعه ناشی از سوشهای کمخطر HPVمیباشد که در ابتدا اغلب توسط بیمار و یا شریک جنسی وی و گاها هم در معاینات روتین توسط پزشک تشخیص داده میشود. با توجه به شیوع روزافزون آن و تنوع روشهای درمانی بر آن شدیم که با رجوع به مطالب مندرج در سایت ASCCP، در این زمینه مطالعهای داشته باشیم.
چگونه ضایعات ژنیتالیای خارجی ناشی از HPV تشخیص داده میشوند؟
همانطور که ذکر شد تشخیص زگیل اغلب توسط بیمار و یا شریک جنسی وی داده میشود. در حالی که اغلب عفونتهای HPV در سرویکس با انجام تستهای غربالگری مثل پاپ اسمیر و یا بررسی HPV DNA مشخص میشوند و تقریبا همیشه تحت حاد هستند و بدون کمک اسیداستیک و بزرگنمایی دیده نمیشوند.
زگیلهای واژینال و اینترآنال: اینها ممکن است بدون بزرگنمایی دیده شوند ولی برای مشاهده باید از اسپکولوم و یا آنوسکوپ استفاده کرد. همچنانکه CIN را نمیتوان بدون بزرگنمایی و استفاده از اسیداستیک مشاهده کرد VaINو AIN را نیز نمیتوان تشخیص داد.
مشاهده پوست ژنیتالیای خارجی با استفاده از سرکه و یا بزرگنمایی میتواند در تشخیص ضایعات خارجی ناشی از HPVبه کار رود ولی Acetowhite reaction (سفید شدن بعد از استفاده از اسید استیک) پوست ژنیتالیای خارجی بسیار غیراختصاصی است، برای مثال اغلب با هیپرکراتوز که میتواند جزیی از یک شرایط درماتولوژیک خارشزا باشد، دیده میشود.
ضایعات HPV ژنیتالیای خارجی به چه شکل دیده میشوند؟
در شایعترین حالت ضایعه ناشی از HPV در ژنیتالیای خارجی، کوندیلوماآکومیناتای گل کلمی است که به طور تیپیک توسط سوش 6 و 11 HPVایجاد میشوند. روی پوستهای کراتینیزه ژنیتالیای خارجی زگیلها معمولا به شکل سفید خاکستری تا قرمز گوشتی بسته به میزان کراتی نیزاسیون دیده میشوند. در مخاطات مثلا در مخاط مدخل واژن، Introitus)) ضایعات اغلب به شکل شفافتر و قرمز رنگ دیده میشوند که منعکسکننده عروق خونی پرولیفراتیو زیر آنها است. حدود 10% از ضایعات ژنیتالیای خارجی حالت پاپولر با نوک گرد دارند. این ضایعات اغلب به وسیله سوش 16HPV ایجاد میشوند هرچند گاهاً سایر سوشهای پرخطر HPVعامل ایجاد آن میباشند. اینها میتوانند به رنگ صورتی بوده و یا حتی در صورت افزایش عروق، قرمز گوشتی به نظر برسند و یا در مواردی که ویروس سلول را جهت تولید ملانین زیاد القا میکنند رنگ این ضایعات قهوهای تا سیاه میشود.
چه تفاوتی بین زگیلهای تناسلی و ضایعات تناسلی خارجی high grade وجود دارد؟
واژه زگیل تناسلی عموماً به ضایعاتی که ثانویه به سوشهای کمخطر HPVمثل سوش 6 و 11 هستند اطلاق میگردد و در 90% موارد ضایعات خارجی ایجاد میکنند. (یعنی فقط به شکل تغییرات سلولی و نهفته نیستند)به دلیل اینکه این ضایعات اغلب ناشی از سوشهای کمخطر غیر سرطانزا هستند، ندرتاً با کانسر همراه میشوند. تنها استثناء این مورد وروکوزکارسینوما یا (Bushe-levenstein) است که ناشی از سوش6 HPVمیباشد. کوندیلوما آکومیناتا ممکن است بدون درمان ناشی از دفاع سیستم ایمنی پسرفت پیدا کند. میزان پسرفت خودبهخودی گزارش شده 20-17% در هر سه ماه فالوآپ است. با اینحال بعضی موارد چندین سال باقی میمانند. هر زگیل تناسلی که به درمان پاسخ ندهد باید برای رد ضایعات پرهکانسرو (پیش سرطانی)مورد بیوپسی قرار گیرد. هر برآمدگی ژنیتال ناشی از HPV در مقوله زگیل تناسلی بدون پاسخ به درمان باید جزو ضایعات ناشی از سوشهای پرخطر در نظر گرفته شود. ضایعات اینگونه پاپولر، اغلب پیگمانته و مولتی فوکال ایجاد شده توسط سوش 16 HPV، دارای هیستولوژی High grade بوده و بستگی به محل آن به یکی از اسامی زیر:
Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN2,3)،1 پریآنال اینترااپیتلیال نئوپلازی (PAIN 2,3) 2 و Penile Intraepithelial Neoplasia (PIN 2,3)3 خوانده میشوند.
درماتولوژیستها به ضایعات پاپولر ناشی از HPV منفرد یا متعدد Bowenoid اطلاق مینمایند. علیرغم ظاهر هیستولوژیک High grade این ضایعات ممکن است خودبهخود پسرفت کرده و اغلب با همان درمانهای رایج مورد استفاده برای کوندیلوما آکومیناتا و سایر ضایعات ناشی از HPVکمخطر برطرف میشوند. با این حال علیرغم پسرفت خودبهخودی بعضی از این ضایعات، به دلیل پیشرفت مواردی از آن به طرف تغییرات کانسروز، بهتر است تمام این ضایعات اینترااپیتلیال High grade درمان شوند. ضایعات پرهکانسرو با درجه بالا (High grade) که خطر تهاجمی دارند مثل VIN3، PAIN3 و PIN3 اغلب منفرد بوده، بزرگتر از اغلب پاپولهای مولتی فوکال حاد (که در بالا توضیح داده شد)، هستند و ممکن است ناحیه وسیعی از ژنیتالیای خارجی را با اپیتلیوم ضخیم، صاف و گاهی چند رنگ بپوشانند. لازم است از این ضایعات بیوپسیهای متعدد برای رد کردن تهاجم قبل از تخریب با لیزر صورت گیرد. شواهد در حمایت از استفاده از ایمیکیمود موضعی برای درمان VIN3 رو به فزونی است.
درمان زگیلهای تناسلی و سایر ضایعات خارجی HPV چگونه است؟
بسیاری از پزشکان زگیلهای تناسلی یا VINرا درمان نمیکنند و توصیهشان این است که اغلب این ضایعات خودبهخود پسرفت میکنند. برای درمان زگیلهای تناسلی گزینههای چندگانهای وجود دارد.
انتخاب روش درمان و یا تحت نظر گرفتن وی بدون درمان بستگی به عوامل متعددی دارد مثل: وسعت ضایعه، علایم بالینی، وجود نواحی تهاجم، شرایط هر بیمار و تجربه پزشک.
گزینههای زیر برای درمان ضایعات و ولو، پریآنال و Penileدر دسترس هستند:
عوامل کمو دستراکتیو موضعی یا عوامل شیمیایی تخریب کننده موضعی: که توسط پزشک مورد استعمال قرار میگیرند
تری و بی (bi) کلرواستیک اسید (TCA &BCA)
اگر به شکل هفتگی تا ناپدید شدن ضایعات به کار رود در50% تا 85% موارد موثر است.
به طور شایع به عنوان درمان Office (درمان مطبی) به کار میرود. تأثیر درمانی آن قوی است ولی سوزش چشمگیر ناحیه به مدت 5-2 دقیقه روی میدهد و این حالت قابل تحمل است.
اولسراسیون سطحی پوست ممکن است روی دهد ولی سریعا بهبود مییابد. به طور کلی توکسیک نمیباشد و در حاملگی هم میتوان از آن استفاده کرد.
معمولا توسط درمانگر طی هفته (یا یک هفته در میان) در
ویزیت مطب استفاده میشود. در حاملگی، بچهها، در واژن، داخل کانال آنال و پریآنال، روی پنیس و مهآی اورترال قابل استفاده است.
پودوفیلین: عصاره گیاهی بهنام May apple plant و قدیمترین درمان زگیل تناسلی است که توسط اتصال به میکروتوبولهای سلولی عمل میکند و مانع از تقسیم سلولی میشود.
تنوع مشاهده شده در رزین پودوفیلوتوکسین منجر به تفاوت تأثیر، توکسیسیته و عوارض جانبی میشود. به همین دلیل امروزه از پودوفیلین در بنزویین 25% در امریکا استفاده نمیشود.
به طور تیپیک هفتهای یک بار به کار میرود.
باید 6-4 ساعت پس از استعمال شستشو شود.
اغلب در محل استفاده از آن در 3-1 روز منجر به درد میشود.
در حاملگی، بچهها، واژن، داخل کانال آنال و روی پوستهای ضعیف و زخمی نباید به کار رود.
عوارض جانبی شدیدی گزارش شده است.
نوروتوکسیسیتی ودپوسیون مغز استخوان میتواند در مواردی که روی ناحیه وسیعی به کار رود اتفاق افتد.
مرگ جنین در صورت استفاده در حاملگی گزارش شده است.
میزان پاسخ: 32 تا 79 درصد بعد از سه تا شش ماه استفاده هفتگی منظم اتفاق میافتد. یک مسئله مهم در ارتباط با قدرت پودوفیلوم تهیه شده پاسخ درمانی متفاوت آن است که خطر عوارض جانبی را افزایش میدهد.
درمان Cytodestructive (مخرب سلولی) اگر موارد فوق منجر به شکست شود یا در ترکیب با عوامل کمودستراکتیو به کار میرود.
کرایوتراپی: یک روش شایع درمانی برای ضایعات HPVژنیتال است که در مطب مورد استفاده قرار میگیرد. تخریب ضایعات با انجماد است. چند روش قابل دسترسی است:
کرایوپروب متصل به مخزن اکسید نیتروژن، Cryo-vac (برای اسپری کردن نیتروژن مایع به هر زگیل) و یا آپلیکاتورهای نوک پنبهای آغشته به نیتروژن مایع. چند عارضه جانبی در این روش ممکن است ملاحظه شود. در هر انجماد، احساس سوزش و درد نیش مانندی توسط بیمار وجود دارد ولی معمـولا کوتاهمدت است و بعداً دردی به همراه نـدارد. شانـس
تشکیل اسکار هم ناچیز است.
در حاملگی، روی سرویکس، پنیس (Penis) و ناحیه پریآنال میتوان به کار برد.
میزان پاسخ درمانی 88-63% است. معمولا هفتهای یک بار باید انجام شود تا ضایعه پاک شود.
الکتروکوتری: سوزاندن هر زگیل با قلم الکتروکوتر صورت میگیرد.
حدود 25-15 سال قبل رکن اصلی درمان بود ولی هنوز هم یک گزینه خوب درمان است.
میتوان از آن در حاملگی، روی وولو (با مراقبت و دقت کافی) و برای زگیلهای کوچک ناحیه واژن، پریآنال و Penis استفاده کرد.
معمولا سریعتر از عوامل موضعی عمل میکند.
لازم است از آنستزی لوکال استفاده کرد.
عوارض جانبی: ممکن است سبب تشکیل اسکار شود زیرا کمتر قابل کنترل بوده و امکان آسیب پوست و بافتهای اطراف نسبت به سایر روشهای درمانی تخریبی مثل کرایو و لیزر وجود دارد.
میزان پاسخ درمانی 90-70% است.
با این حال هنوز یک روش درمانی خوب است و به ویژه در بیمارانی که سایر روشهای درمانی شکست خوردهاند میتوان بهکار برد.
در موارد زگیلهای منتشر و وسیع استفاده از آن مشکل است مگر بیمار تحت بیهوشی قرار گیرد و یا اینکه در چند نوبت با بیحسی موضعی و در هر بار قسمت کوچکی کوتر شود.
لیزر: در این روش از اشعه متراکم نور برای سوزاندن زگیل استفاده میشود. روش بسیار موثری است اما گرانقیمت است و تجهیزات خاص خود را لازم دارد که استفاده از آن را محدود مینماید. ندرتا برای اولین قدم در درمان به کار میرود، مگر در درمان بیماری چند کانونی، در تغییرات High grade (با درجه بالا) و پرهکانسرو ژنیتال تحتانی، زگیلهای وسیع و بزرگ و یا تغییرات کراتوتیک ضخیم یا ضایعات وسیعی که به درمانهای موضعی دیگر پاسخ ندادهاند.
در موارد ضایعات وسیع از بیهوشی عمومی و در ضایعات کوچک از بیحسی موضعی استفاده میشود.
در حاملگی، واژن، سرویکس، پنیس، اورترا، داخل کانال آنال و نواحی پرینه میتوان آن را به کار برد. بسته به سایز محل مورد درمان، ممکـن اسـت در فـاز بهبودی به مدت 3-1 هفته
خیلی دردناک باشد.
میزان پاسخ به درمان تقریبا 85% است.
روشهای درمان برای استفاده خود بیمار در منزل
Condylox: پودوفیلوتوکسین خالص یا پودوفیلوکس (Podophilox): این یک پودوفیلین خالص است که خیلی از مشکلات همراه پودوفیلین را با برداشته شدن بسیاری از توکسینهای همراه و استاندارد کردن مقدار پودوفیلین مفید حل مینماید. به شکل محلول یا ژل موجود است.
بهتر است به شکل دو بار در روز تا سه روز در هفته تا چهار هفته به کار رود.
معمولا توسط خود بیمار قابل استعمال است.
در بچهها و در دوران حاملگی نباید به کار رود.
پاسخ درمانی: حدود 80% از بیماران کاهش به میزان 50% در حجم زگیل را طی 4-2 هفته از شروع درمان نشان میدهند. کلیرانس توتال گزارش شده، 37% در چهار هفته و 44% در هشت هفته است.
مثل سایر روشهای درمانی، وجود ویروسهای نهفته منجر به کاهش میزان علاج میگردد.
به دلیل عدم وجود تنوع در این فرآورده و همچنین به دلیل عدم وجود عوامل توکسیک در آن، پودوفیلوتوکسین خالص فرآورده بهتری از پودوفیلوم است.
Imiquimod (Aldara، کرم 5%)
این یک عامل تعدیلکننده پاسخ ایمنی است. هر چند مکانیسم اصلی عمل آن دقیقا شناخته نشده است، این دارو سیتوتوکسینهای موضعی را تولید میکند شامل aاینترفرون، اینترلوکینهای مختلف و فاکتور نکروز تومور (Tumor necrosis factor)، اخیرا نشان داده شده است که ایمیکیمود Toll رسپتورها را تحت تأثیر قرار میدهد.
سیتوکینها عوامل شیمیایی طبیعی در بدن هستند که مبارزه با بیماری را بر عهده دارند. مطالعات نشاندهنده کاهش عود زگیلهای تناسلی بعد از درمان با این دارو هستند که احتمالا ناشی از تحریک پاسخ ایمنی فرد به HPV است.
کرم در زنان ممکن است بهتر اثر کند. در مطالعه FDA میزان کلیرانس کامل وقتی سه بار در هفته به مدت 16 هفته به کار رود به طور کلی در زنان 72% ، در مقایسه با 33% در مردان است. این دارو گرانقیمت است. خیلی از بیماران، سریعتر بهبود مییابند و بنابراین مصرف کمتر دارو را لازم دارند که منجر به صرف هزینه کمتری میشود. دارو در بستهبندیهای 12
پاکهای با دستور استفاده هر پاکه برای یکبار در دسترس است. مقدار کمی از کرم روی ضایعه مالیده میشود و مابقی آن در پاکه میماند. داروی باقیمانده در پاکه اثر خود را از دست نمیدهد و نیازی به دورانداختن نیست. استفاده از باقیمانده هر کرم در درمان روزهای بعد هزینه صرف شده را کاهش میدهد.
هنوز برای استفاده در درمان زگیلهای اورترال، واژینال، سرویکال، رکتال و یا اینتراآنال تأیید نشده است. برای استفاده در حاملگی تأیید نشده است.
ایمیکیمود باید جداگانه برای هر زگیل سه بار در هفته (مثلا دوشنبه، چهارشنبه، جمعه و یا سه شنبه، پنجشنبه و شنبه) برای 16 هفته مورد استفاده قرار گیرد. ناحیه باید 6 تا 10 ساعت بعد از استعمال دارو با صابون ملایم شستشو شود.
یک فایده مهم این دارو نسبت به سایر داروهایی که توسط خود بیمار به کار میرود این است که میتوان کرم را روی نواحی که مشاهده آنها مشکل است مثل وولو و وستیبول به راحتی به کار برد زیرا استفاده از آن لازم نیست محدود به ضایعه باشد.
بهتر است اثر آن توسط درمانگر هر ماه یکبار بررسی شود و سپس دارو ادامه یابد.
استفاده از آن، مانعی برای به کار بردن سایر روشهای درمانی مثل TCA، Cryo و غیره توسط کلینیسین نیست.
عوارض جانبی: راکسیونهای پوستی موضعی مثل قرمزی، اروزیون، خارش، پوستهپوسته شدن و تورم شایعترین عوارضی هستند که مشاهده میشوند ولی اغلب خفیف هستند. در صورت شدید بودن این عوارض و واکنش شدید باید استفاده از دارو تا زمان فروکش کردن راکسیونهای مزبور، قطع شود.
Sinecatechins یا Veregen (به شکل پماد 15%):
کرم 15% Sinecatechins یک فرآورده دارویی گیاهی است که از برگ چای سبز به دست میآید.
Catechinها، بیفلاونوییدها (Biflavonoids)، پلیفنولها (Polyphenoles) و آنتیاکسیدانهای قوی هستند که عملکرد سیستم ایمنی را تقویت کرده و مبارزه با سلولهای تومورال را موثرتر مینمایند.
اندیکاسیون اختصاصی آن که توسط FDA، تأیید شده است درمان موضعی زگیلهای تناسلی خارجی (EGW) شامل زگیلهای پرینئال در بیماران سالم از نظر ایمنی با سن 18 سال و یا بالاتر است.
یک نوار نازک5/0 سانتیمتری در یک لایه نازک روی تمام EGWسه بار در روز به مدت 16 هفته مالیده میشود.
میزان کلیرانس کامل 6/53 در مقابل 3/35% برای پلاسبو با متوسط زمان 16 هفته گزارش شده است.
عوارض جانبی: اریتم، خارش، سوزش، درد/ ناراحتی، اروزیون/ اولسراسیون، ادم، ایندوراسیون و راشهای وزیکولر ممکن است مشاهده شوند.
عوامل Adjunctive یا کمکی
5-FU به شکل 5% (Efudex) و 1% (Fluoroplex) کرمهایی هستند که طی دهه 1980 وسیعا مورد استفاده قرار میگرفتند ولی به دلیل عوارض جانبی امروزه کمتر مورد استفاده قرار میگیرند.
مکانیسم عمل: مهار تولید RNA و DNA در سلولها، که یک اثر آنتیپرولیفراتیواست، مکانیسم عمل آنها میباشد. در واقع منجر به تحریک سیستم ایمنی میشود که به دلیل واکنش بیش از حد است. باید جداگانه به هر زگیل سه بار در هفته مالیده شود. موفقیت درمانی آن بستگی به مقدار واکنش التهابی و عوارض دارد.
عوارض جانبی: تحریک شدید پوست خارجی ممکن است سبب اولسراسیون شود که خیلی دردناک است و سخت بهبود مییابد. دیسپارونی مزمن در صورت استفاده در وستیبول و مدخل واژن ایجاد میشود.
پاسخ درمانی: درمان زگیلهای ژنیتال خارجی با 5-FU همانند زگیلهای واژینال موفق نیست. امروزه این دارو کمتر به
کار میرود و در صورت استفاده بهتر است پس از سایر روشها برای کمک به پیشگیری از عود باشد (در واقع درمان ادجوانت باشد).
اینترفرون (Interferon): از اینترفرون B2 به مقدار یک میلیون واحد بشکل تزریق عضلانی دو بار در هفته برای دو هفته و سپس سه بار در هفته برای شش هفته استفاده میشود.
تب، درد عضلانی و سایر علایم عمومی شبیه آنفلوانزا شایع بوده و وابسته به دوز هستند. اگر بیمار دارای بیماری قلبی است. بررسی EKG قبل از شروع درمان توصیه میشود. CBCdiff و شمارش پلاکت قبل از شروع درمان باید انجام شود. سپس در 4-3 هفته اول باید بهصورت هفتگی تکرار شود و پس از آن هر 4-2 هفته انجام میشود. تستهای کبدی قبل از شروع درمان و پس از آن هر 4-3 هفته یکبار انجام میشود مگر علایم بالینی بیمار لزوم تکرار سریعتر آن را ایجاب کند.
جراحی: درمانهای جراحی شامل الکتروسرجری واکسیزیون است. یکی از روشهای ارزشمند استفاده از قلم کوترهای با نوک ظریف برای کم کردن حجم کوندیلوم قبل از استفاده از لیزر است. درمان بیماران مبتلا به زگیلهای ژنیتال باید شامل آموزش و مشاورههای روانی برای پیشگیری از اثرات سایکوتیک STD باشد. ممکن است یک روش درمان منفرد برای اغلب بیماران موجود نباشد بلکه ترکیبی از روشهای فوق بسته به محل، وسعت ضایعه، پاسخ بیمار، انتخاب وی و پزشک و عوامل دیگر گاها روش ارجح و مناسب محسوب میشود. امید است در آینده با جزییات بیشتر به درمان زگیل در نواحی مختلف دستگاه تناسلی بپردازیم.
Abstract:
Genital wart treatment
Akhavan S. MD*
Introduction & Objective: Most external genital lesions are warts and are found initially by the patient or her partner. Some are found by a clinician during routine inspection. The term "genital warts" is commonly applied to lesions secondary to low-risk HPV types, particularly HPV 6 and 11; they cause about 90% of external HPV lesions. Any "genital wart" that does not respond to treatment should be biopsied to exclude cancer or precancerous lesions. Many will elect not to treat external genital warts or VIN1 in expectation that spontaneous resolution will occur for many, and perhaps most. Multiple treatment options for genital warts are available for most regions of the lower genital tract. The choice of treatment or observation may be partially determined by the extent of the genital HPV lesions, clinical symptoms, whether there are any areas suspicious for invasion, and by clinician and patient preference.
Key Words: Genital wart, HPV, low risk type, treatment.
*Associate Professor of Gynecology Oncology, Department of Gynecology Oncology, Vali-e-Asr Hospital, Tehran University of Medical Sciences.
References: