واکسن درمانی HVV6 و HPV18 پروسرویکس GTL001 (ProCervix)

واکسن درمانی  GTL001 (ProCervix)

  واکسن GTL001 که در اروپا به نام ProCervix  شناخته میشود اولین واکسن درمانی برای ویروس HPV (عامل زگیل تناسلی) است که در حال حاظر در حال بررسی ازمایشگاهی و ازمایش روی زنان مبتلا به ویروس hpv 16 و hpv18 که هنوز مبتلا به ظایعات دهانه رحم و یا سرطان نشده اند میباشد.

GTL001 اولین واکسن درمانی برای رسیدگی به نیاز های پزشکی افراد مبتلا به انواع ریسک بالا ویروس HPV است که هنوز هیچ گزینه درمانیبرای ان وجود ندارد.

 

   

HPV 16 و  HPV 18  خطرناک ترین نوع ویروس HPV در جهان است. HPV 16 و  HPV 18  تقریبا باعث 70% سرطان های دهانه رحم هستند. شرکت Genticel تخمین زده است که نزدیک به 93 میلیون زن در جهان الوده به ویروس HPV 16 و  HPV 18  هستند.

GTL001 شامل دو پروتئین CyaA، حامل  آنتی ژن  E7   از HPV16 و HPV 18، به ترتیب است. درمان شامل 2 تزریقات داخل پوستی در قسمت بالایی ران، شش هفته از هم جدا میباشد. یک مکمل کرم مانند به پوست در محل تزریق بلافاصله پس از تزریق اعمال می شود و روز بعد از تزریق مجددا  در همان محل روی پوست مالیده میشود . عملکرد آن به هر چه فعالتر کردن سیستم ایمنی بدن برای درمان میباشد.

 

GTL001 یک واکسن درمانی دو ظرفیتی متشکل از 2 آدنیلات سیکلاز خالص (CyaA) نوترکیب آنتی ژن E7 از HPV 16 و آنتی ژن E7 از HPV 18. E7 یکی از دو انکوپروتئین مسئول انتقال سلول است، که دیگری E6 است. ما با استفاده از E7 انکوپروتئین به عنوان ارائه کمتر از توالی آمینو اسید از انکوپروتئین E6 برای دو رقم مورد هدف GTL001 (HPV 16 و HPV 18) استفاده کردیم.

این دو پروتئین CyaA توسط Escherichia coli (E. Coli) تهیه شده است.  که به معنای سنتی ترین تولید زمانی که با پروتئین های نوترکیب تولید شده در سیستم های یوکاریوتی در مقایسه (به عنوان مثال، در سلول های تخمدان هامستر چینی) در نظر گرفته میشود.

GTL001 در چهار مرحله تولی میشودد:

•      تخمیر فردی هر یک از پروتئین در باکتری E. coli.
•      استخراج پروتئین به روش کروماتوگرافی و خالص سازی جزء.
•      مخلوط کردن این دو پروتئین خالص به نسبت مساوی.
•      Lyophilisation.

 

 ما در حال حاضر چند دسته برای استفاده بالینی مطابق با Good Manufacturing Practice (امتحان کارخانه ای مناسب) تولید شده است. مشاوران و کارشناسان  تولید کنندگان همه موافقت کردند  که فرایند تولید ما برای GTL001 و انتقال به مخمرها در مقیاس صنعتی است (1000 لیتر به همراه). در سال 2014 ما شروع به انتقال تولید GTL001 به یکی از ارائه دهندگان با هدف تولید یک دسته اول در مقیاس صنعتی از 1000 لیتر توسط H1 2017، برای استفاده بالینی مطابق با Good Manufacturing Practice کردیم.

 

 

• فاز 2 مطالعه بالینی تصادفی  کنترل شده با دارونما  در حال حاضر در 7 کشور اروپایی در حال انجام است. این مطالعه به طور کامل از نوامبر 2014 شروع شده و 236 بیمار به صورت تصادفی 2 تزریق، در 6 هفته صورت گرفته است. نتایج اولیه در 12 ماه گزارش شده در ژانویه 2016 نشان داد جدایی آماری بین درمان و دارونما در زیر گروه از پیش تعریف شده از بیماران مبتلا به سیتولوژی نرمال (NILM) است. تجزیه و تحلیل در آوریل 2016 نشان داد گزارش تعقیبی اضافی پاک دشن ویروسی در یک زیر گروه ترکیبی از زنان (NILM + ASCUS)، که هنوز  ضایعات انها در حال توسعه است، که بیش از 80٪ از جمعیت هدف GTL001 نشان دهنده نشان داد. این مشاهدات باید توسط نتایج در 18 و 24 ما اینده تایید شود.
• در ماه ژوئن سال 2015، FDA  برنامه investigational new drug (IND) برای شروع فاز 1 آزمایشات بالینی GTL001 در ایالات متحده در یک محدوده سنی گسترده تر در آزمایشات اروپایی را تایید کرد. این مطالعه پیش زمینه ای برای شروع فاز سوم تحقیقات است که در نیمه دوم 2016 اغاز میشود.
• GTL001 در فاز 1 کارآزمایی بالینی مورد بررسی قرار گرفت. چهل و هفت نفر برای حداقل یک سال پیگیری شدند. داده ها در نتیجه تحمل عمومی و محلی خوب در بالاترین دوز ارزیابی نشان داد. پاسخ سلول T-آنتی ژن اختصاصی E7 در اکثریت زنان واکسینه تشخیص داده شد. علاوه بر این، ترخیص ویروسی قابل توجهی در بیماران تحت درمان با GTL001  در گروه دارونما مکرر بود. علاوه بر این، تنها گروه از بیماران واکسینه شده با GTL001 ویروس از بدن انها پاک شده بود از گروه دارونما (مراجع) باقی مانده است.

 

GTL001 ابتدا زنانی که HPV16 و HPV18 مثبت بوند تست  پاپ  اسمیر نرمال ، یا مرزی (ASCUS) و یا خفیف (LSIL) اختلالات سیتولوژی را هدف داشت، که معاینه colposcopic یک نتیجه عادی و یا CIN1 نشان می دهد.

GTL001 می تواند هدف خود را به دیگر سرطانهای ناشی از HPV 16 و  یا 18، مثل سرطان مقعد و تومورهای اوروفارنکس که بیش از 85،000 نفر در هر سال را تحت تاثیر قرار میدهد را گسترش دهد.

 

References

1. de Sanjose, S., et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007;7:453-459.
2. Bosch, F.X., et al.. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine. 2008;26 Suppl 10:K1-16.
3. Van Damme, P. Phase 1 trial results with ProCervix Vaccine in HPV 16/18 infected Women with Normal Cytology. Oral presentation at: EUROGIN 2013 Congress; 2013 Nov 3-6, Florence, Italy.
4. NCI-EORTC 2014 congress (poster 130) - Esquerré M. et al. Preclinical results of ProCervix, a first in class, first in indication therapeutic vaccine targeting HPV16/18 infected women. European Journal of Cancer, Vol. 50, 45.
5. Van Damme, P. GTL001, a new vaccine for HPV 16 & 18 Infected Women Prior to Development of High-Grade Cervical Lesions: from Phase I to Phase II. Oral Presentation at: EUROGIN 2015 Congress; 2015 Feb 4-7, Seville, Spain.
6. Bouillette-Marussig M., et al. Evaluation of HPV Clearance Following GTL001 Vaccination in HPV 16/18 Infected Women with Normal Cytology. Oral presentation at: EUROGIN 2015 Congress; 2015 Feb 4-7, Seville, Spain.
7. AACR 2015 annual meeting (poster - abstract 2507) - Esquerré M. et al. Bivalent adenlyate cyclase (CyaA)-based therapeutic vaccines: eradication of tumor cells expressing different antigens overtime. Cancer Res 2015;75(15 Suppl).

Publications on cytology types of women infected with high-risk HPV:

1. Wright et al. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol 2015: 136; 189-197.
2. Ying-Qiao Liu et al. Epidemiology and genotype distribution of high risk human papillomavirus in population of hospital opportunistic screening. Int J Clin Exp Med 2015;8(9):16007-16014.
3. Wentzensen et al. No evidence for synergy between human papillomavirus genotypes for the risk of high-grade squamous intraepithelial lesions in a large population-based study. The Journal of Infectious Diseases 2014;209:855–64..
4. Kovacic MB et al.. Relationships of human papillomavirus type, qualitative viral load, and age with cytologic abnormality. Cancer Res 2006; 66:10112–9.

Relevant publications on the Mode of Action of Adenylate Cyclase (CyaA) based vaccines include :

• Ladant, D., and Ullmann, A. Bordatella pertussis adenylate cyclase: a toxin with multiple talents. Trends Microbiol.1999; 7:172-176.
• Fayolle, C., Osickova, A., Osicka, R., Henry, T., Rojas, M.J., Saron, M.F., Sebo, P., and Leclerc, C. Delivery of multiple epitopes by recombinant detoxified adenylate cyclase of Bordetella pertussis induces protective antiviral immunity. J Virol. 2001;75:7330-7338.
• Guermonprez, P., Khelef, N., Blouin, E., Rieu, P., Ricciardi-Castagnoli, P., Guiso, N., Ladant, D., and Leclerc, C. The adenylate cyclase toxin of Bordetella pertussis binds to target cells via the alpha(M)beta(2) integrin (CD11b/CD18). J Exp Med. 2001;193:1035-1044.
• Dadaglio, G., Morel, S., Bauche, C., Moukrim, Z., Lemonnier, F.A., Van Den Eynde, B.J., Ladant, D., and Leclerc, C. Recombinant adenylate cyclase toxin of Bordetella pertussis induces cytotoxic T lymphocyte responses against HLA*0201-restricted melanoma epitopes. Int Immunol. 2003;15:1423-1430.
• Schlecht, G., Loucka, J., Najar, H., Sebo, P., and Leclerc, C. Antigen targeting to CD11b allows efficient presentation of CD4+ and CD8+ T cell epitopes and in vivo Th1-polarized T cell priming. J Immunol. 2004;173:6089-6097.
• Preville, X., Ladant, D., Timmerman, B., and Leclerc, C. Eradication of established tumors by vaccination with recombinant Bordetella pertussis adenylate cyclase carrying the human papillomavirus 16 E7 oncoprotein. Cancer Res. 2005;65:641-649.
• Daubeuf, S., Preville, X., Momot, M., Misseri, Y., Joly, E., and Hudrisier, D. Improving administration regimens of CyaA-based vaccines using TRAP assays to detect antigen-specific CD8(+) T cells directly ex vivo. Vaccine. 2009;27:5565-5573.

Relevant reviews on therapeutic vaccines against cancer and infectious diseases:

• Ha S-J., West E., Araki K., Smith K. and Ahmed R. Manipulating both the inhibitory and stimulatory immune system towards the success of therapeutic vaccination against chronic viral infections. Immunological reviews. 2008;223:317-333.
• Huh WK, Roden RB. The future of vaccines for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 109: S48-S56.
• Barbara Ma., Yijie Xu1, Chien-Fu Hung1,4 and T.-C. Wu., HPV and Therapeutic Vaccines: Where are We in 2010? Current Cancer Therapy reviews, 2010;6:81-103
• Trimble CL, Frazer IH. Development of therapeutic HPV vaccines. Lancet Oncol 2009; 10: 975-80. Free full text

 

http://www.genticel.com/products/gtl001-procervix.html